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基爾大學(xué)：白血病遺傳基礎(chǔ)的新見解

發(fā)表于 2025-12-01 19:42:54 來(lái)源：骨軟筋酥網(wǎng)

在AML中，所謂的大學(xué)骨髓細(xì)胞的早期前體退化;這些所謂的爆炸（紫色，63倍放大倍率）隨后不受控制地繁殖。白血病遺合肥瑤海區(qū)（小姐援交）援交小姐崴信159-8298-6630提供外圍女小姐上門服務(wù)快速安排面到付款學(xué)分：醫(yī)學(xué)博士拉爾斯·弗蘭塞基，傳基礎(chǔ)UKSH
（神秘的基爾解地球uux.cn）據(jù)基爾大學(xué)：急性髓系白血病（AML）是一種造血系統(tǒng)的惡性疾病，起源于紅細(xì)胞，大學(xué)血小板和部分白細(xì)胞的白血病遺未成熟前體。雖然在健康人群中，傳基礎(chǔ)血細(xì)胞的基爾解增殖和更新受到嚴(yán)格監(jiān)管，但這一過(guò)程在AML中失控：所謂的大學(xué)骨髓細(xì)胞的早期前體退化并不受控制地繁殖。
這些前體在骨髓中迅速擴(kuò)散，白血病遺阻止健康血液成分的傳基礎(chǔ)合肥瑤海區(qū)（小姐援交）援交小姐崴信159-8298-6630提供外圍女小姐上門服務(wù)快速安排面到付款形成，最終損害血液系統(tǒng)的基爾解重要功能。該疾病的大學(xué)原因尚未得到充分研究，可能與各種遺傳變化有關(guān)，白血病遺其中一些變化是在一生中獲得的。
雖然AML是成人中最常見的急性白血病形式，約占病例的80%，但它是一種罕見疾病，每年每10萬(wàn)人中約有3例新發(fā)病例。隨著年齡的增長(zhǎng)，患者的預(yù)后惡化，復(fù)發(fā)和治療耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)增加。
來(lái)自基爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院和石勒蘇益格-荷爾斯泰因大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（UKSH）基爾校區(qū)內(nèi)科診所II，血液學(xué)和腫瘤學(xué)的研究小組現(xiàn)在調(diào)查了一種基因突變，也稱為腦腫瘤研究，可能參與隨著年齡的增長(zhǎng)而進(jìn)展和預(yù)后惡化。這種所謂的IDH1突變?cè)?5歲以后發(fā)生的頻率明顯更高，如AML患者的大量基因組數(shù)據(jù)所示。
原則上，突變與某種代謝蛋白的形成有關(guān)，該代謝蛋白干擾細(xì)胞分化，從而干擾血細(xì)胞的成熟。然而，研究人員現(xiàn)在已經(jīng)能夠描述這種形式的白血病的一種以前未知的機(jī)制，它會(huì)導(dǎo)致DNA的三維結(jié)構(gòu)被破壞，從而導(dǎo)致某種促癌基因的激活。
由基爾腫瘤學(xué)網(wǎng)絡(luò)（KON）和石勒蘇益格-荷爾斯泰因大學(xué)癌癥中心（UCCSH）的Claudia Baldus教授領(lǐng)導(dǎo)的科學(xué)家以及合作機(jī)構(gòu)最近發(fā)表了他們?cè)诎籽》矫娴难芯拷Y(jié)果。
破壞的 3D DNA 架構(gòu)
在癌癥中，許多不同的因素經(jīng)常相互作用并有助于疾病的發(fā)展。因此，科學(xué)家們正在尋找可以解釋某些癌癥相關(guān)基因激活的遺傳模式。從以前的研究中已經(jīng)知道，所謂的IDH1突變與DNA甲基化的全基因組增加有關(guān)。
甲基化是DNA中的化學(xué)變化，在健康人中特異性地打開或關(guān)閉某些基因，從而調(diào)節(jié)由它們形成的蛋白質(zhì)量。如果DNA甲基化增加，這稱為高甲基化。如果這影響了負(fù)責(zé)分化為成熟血細(xì)胞的基因，它們就不能被正確激活，受影響的細(xì)胞繼續(xù)分裂而不是分化。結(jié)果是疾病進(jìn)展更快。
此外，腦腫瘤研究的新結(jié)果現(xiàn)在提供了證據(jù)，證明高甲基化也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞核中DNA的空間結(jié)構(gòu)改變，這可能導(dǎo)致IDH1突變腦腫瘤患者癌癥相關(guān)基因的激活。
在這項(xiàng)新的研究工作中，基爾科學(xué)家調(diào)查了DNA中的這些3D變化是否也在白血病的發(fā)展中發(fā)揮作用。
“我們發(fā)現(xiàn)高甲基化不僅影響已知的分化基因，而且還可能發(fā)生在所謂的CTCF結(jié)合蛋白的結(jié)合位點(diǎn)。通常，這些結(jié)合位點(diǎn)決定了DNA在空間上排列的方式，相鄰的結(jié)合蛋白切斷DNA環(huán)，然后將某些基因與其他遺傳信息隔離開來(lái)，“急性白血病功能基因組學(xué)研究助理Sophie Steinhäuser博士說(shuō)。
“然而，由于這種結(jié)合位點(diǎn)的錯(cuò)誤甲基化，環(huán)不能正確形成，以前分離的基因現(xiàn)在可以與外面的激活元件接觸并被激活，”Steinhäuser繼續(xù)說(shuō)道。
在攜帶IDH1突變的AML患者中，這會(huì)導(dǎo)致屬于酪氨酸激酶家族的基因PDGFRA上調(diào)。這些酶是細(xì)胞受體系統(tǒng)的一部分，傳遞細(xì)胞生長(zhǎng)的信號(hào)，這在癌癥的背景下也具有相關(guān)性。在AML的背景下，PDGFRA的上調(diào)確實(shí)與IDH1突變患者的預(yù)后較差有關(guān)。
為了在PDGRFA基因的激活和DNA結(jié)構(gòu)的破壞之間建立聯(lián)系，研究人員使用了一種所謂的細(xì)胞模型。他們使用基因組編輯來(lái)生成具有IDH1突變的血癌細(xì)胞，并觀察到癌癥相關(guān)基因在這些人造細(xì)胞中也存在更多。
“然后，我們檢查了細(xì)胞模型中DNA的甲基化，并能夠證明包裹PDGFRA基因的結(jié)合位點(diǎn)之一確實(shí)在突變細(xì)胞中甲基化，因此基因的分離被破壞，”Steinhäuser說(shuō)。研究人員認(rèn)為這證實(shí)了這種機(jī)制在以前未知的IDH1突變的癌癥促進(jìn)潛力中發(fā)揮作用。
IDH1突變AML的潛在治療方法
通過(guò)確定這種新過(guò)程，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種可能用于改善治療方案的方法。原則上，可以抑制酪氨酸激酶以抑制不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)，并且這種選擇已經(jīng)用于其他癌癥。“在各種實(shí)驗(yàn)中，我們已經(jīng)測(cè)試了一種已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物，用于抑制具有IDH1突變的白血病細(xì)胞的酪氨酸激酶，”醫(yī)學(xué)院急性白血病功能基因組學(xué)工作組負(fù)責(zé)人Baldus解釋說(shuō)。
“在人工細(xì)胞模型和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的體內(nèi)研究中，我們觀察到該藥物導(dǎo)致血液，骨髓和脾臟中的白血病細(xì)胞減少。這是一種潛在的有前途的方法，將來(lái)可以考慮用于與IDH1突變相關(guān)的AML的更特異性治療，“內(nèi)科II診所主任兼石勒蘇益格 - 荷爾斯泰因大學(xué)癌癥中心董事會(huì)成員Baldus說(shuō)。
在未來(lái)的研究中，科學(xué)家們希望進(jìn)一步研究這些方法，以便為這組隨著年齡增長(zhǎng)而特別危險(xiǎn)的AML患者開發(fā)更有針對(duì)性的治療方案。

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